Landois 1875’de köpek kanının başka bir cinsin kanı ile karıştırıldığında 2 dk. içerisinde hemen daima lizise (hücre parçalanması) sebep olduğunu bildirmiştir. Bu çalışmadan haberdar olan Karl Landsteiner 22 kişide yaptığı çalışmada eritrosit ve serum arasındaki reaksiyonları tarif ederek 1901’de neticelerini yayınlamıştır. Landsteiner önceleri A, B, C olmak üzere üç kan grubu tanımladı. Sonraki yıl öğrencileri olan DeCastello ve Sturli 155 kişiyi kapsayan daha geniş bir çalışma ile kan grup sistemini A, B, O, AB olarak tanımladılar (1902). (19. yy’ın ikinci yarısında Alman bir doktorun şu sözleri şaşırtıcı değildi. Koyun kanı nakletmek için üç tane koyuna ihtiyaç vardır; ilki kanı alınan, ikincisi kanın nakledilmesine müsaade eden, üçüncüsü ise nakli gerçekleştiren olarak). 1922’de ABD’ye göç eden Landsteiner 1930’da Nobel Tıp Ödülü’ne layık görülmüştür. Diğer kan grup sistemleri tanımlanmadan neredeyse yarım yüzyıllık bir zaman geçmiş ve 1939’da Phillip Levine tarafından sunulan bir olgu ile Rhesus (Rh faktörünün bulunduğu maymunun adı) faktörünün varlığına dikkat çekilmiştir. Sonraki birkaç yıl içerisinde yapılan benzer çalışmalarla yeni antijen sistemleri tanımlanmıştır.